siTCR™

概要

TCR(T細胞受容体)遺伝子治療とは、遺伝子改変Tリンパ球療法の一つで、Tリンパ球が本来持つ抗がん作用を利用した治療法です。Tリンパ球は血液中に含まれており、細菌やウイルスなどの外来の異物から体を守る性質を持ちます。一方、がん細胞の表面にはがん抗原と呼ばれるタンパク質が提示されていることが知られており、Tリンパ球は、このがん抗原を指標としてがん細胞を認識して攻撃することができます。本治療法は、がん免疫療法の一種であり、近年、新しいがん治療法として注目を集めています。

TCR遺伝子治療では、一旦、体外に患者のTリンパ球を取り出し、がん細胞を特異的に認識するTCRの遺伝子を導入し、増やした後に、再び患者に投与します。治療するがんの種類により、導入するTCRの遺伝子を使い分けて治療することが可能です。本治療ではTCR遺伝子を高い効率でTリンパ球に導入することが重要であり、その際に当社のレトロネクチン®が使用されます。

⇒レトロネクチン®についてはリンクをご参照下さい。
http://catalog.takara-bio.co.jp/product/basic_info.php?unitid=U100002954

タカラバイオでは、独自技術であるsiTCR™ベクター技術を用いたsiTCR™遺伝子治療を開発しています。siTCR™ベクター技術により、Tリンパ球がもともと持っている内在性TCR発現をsiRNAにより抑制します。それにより、TCR複合体形成に必要なCD3分子の内在性TCRとの競合を低減させ、導入した目的TCRの発現が高まる効果があり、有効性の向上につながると考えられます。また、内在性TCRとミスペアリングするTCRの形成リスクを低減することで、副作用リスクの低減につながると考えられます。

当社は、滑膜肉腫を対象にしたNY-ESO-1・siTCR™遺伝子治療の第T・U相企業治験を国内にて実施しています。また並行して、三重大学等と共同でsiTCR™遺伝子治療の臨床開発を進めています。現在、食道がんなどの固形がんを対象にしたMAGE-A4・siTCR™遺伝子治療の第T相臨床試験(医師主導治験)およびNY-ESO-1・siTCR™遺伝子治療(医師主導治験、カナダにおける臨床試験)が実施されています。

(注)MAGE-A4およびNY-ESO-1は主にがん細胞で発現されるがん抗原の1つです。
MAGE-A4は食道がん、頭頸部がん、卵巣がん、メラノーマ等で、NY-ESO-1は滑膜肉腫、食道がん、卵巣がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、頭頸部がん等で発現が確認されています。

作用機序

がん抗原特異的TCR遺伝子導入Tリンパ球は、以下のような作用機序によりがん細胞に対して傷害作用を示し、がんの縮小などの抗腫瘍効果を引き起こします。

  1. Tリンパ球に導入されたTCR遺伝子により、Tリンパ球の細胞表面上にがん抗原特異的TCRが発現されます
  2. 発現されたTCR分子は、標的がん細胞のがん抗原(HLA分子とがん抗原由来ペプチドの複合体)を認識します。その後、遺伝子導入Tリンパ球内に活性化シグナルが伝達され、細胞傷害性分子の放出等により、患者体内のがん細胞に対する細胞傷害活性を発揮します。


関連情報
■文献
  • Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, et al. Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with AML and MDS. Blood. 130(18) 1985-1994, 2017.
  • Kageyama S, Ikeda H, Miyahara Y, et al. Adoptive Transfer of MAGE-A4 T-cell Receptor Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Recurrent Esophageal Cancer. Clin Cancer Res. 21(10):2268-2277, 2015.
  • Okamoto S, Amaishi Y, Goto Y, et al. A Promising Vector for TCR Gene Therapy: Differential Effect of siRNA, 2A Peptide, and Disulfide Bond on the Introduced TCR Expression. Mol Ther Nucleic Acids. 1:e63, 2012.
  • Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, et al. Improved expression and reactivity of transduced tumor-specific TCRs in human lymphocytes by specific silencing of endogenous TCR. Cancer Res. 69(23):9003-9011, 2009.
■学会情報
学会 演題
第21回日本がん免疫学会学術集会
2017年6月28日〜30日
千葉
NY-ESO-1 TCR遺伝子改変T細胞輸注におけるサイトカイン放出症候群様病態と臨床反応
NY-ESO-1を標的とするTCR遺伝子改変T細胞輸注療法における安全性の基礎的検討と輸注細胞動態及び血清学的解析
第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会
2017年7月20日〜22日
岡山
Clinical trials of NY-ESO-1 and MAGE-A4 targeting TCR-gene transduced T cell transfer to patients with refractory solid tumors
第76回日本癌学会学術総会
2017年9月28日〜30日
横浜
Two clinical trials of adoptive transfer of TCR-engineered T cells specific to MAGE-A4 and NY-ESO-1
Clinical response and cytokine release syndrome following adoptive transfer of NY-ESO-1 specific TCR-engineered T cells NY-ESO-1
The 25th Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy
2017年10月17日〜20日
ドイツ・ベルリン
Cytokine release syndrome and tumor responses in a first-in-man trial using affinity-enhanced TCR-gene transduced T cells transfer in patients with NY-ESO-1(+) refractory solid tumors
第55回日本癌治療学会学術集会
2017年10月20日〜22日
横浜
TCR遺伝子改変T細胞療法の早期臨床試験―臨床反応と免疫関連有害事象
がんのT細胞療法
Adoptive T cell therapy for cancer patients
The 59th American Society of Hematology Annual Meeting 2017年12月9日〜12日 米国・アトランタ Cytokine release syndrome and tumor responses in a first-in-man trial of a novel affinity-enhanced TCR-gene transduced T cell transfer targeting NY-ESO-1 antigen

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