TCR（Ｔ細胞受容体）遺伝子治療とは、遺伝子改変Tリンパ球療法の一つで、Tリンパ球が本来持つ抗がん作用を利用した治療法です。Tリンパ球は血液中に含まれており、細菌やウイルスなどの外来の異物から体を守る性質を持ちます。一方、がん細胞の表面にはがん抗原と呼ばれるタンパク質が提示されていることが知られており、Tリンパ球は、このがん抗原を指標としてがん細胞を認識して攻撃することができます。本治療法は、がん免疫療法の一種であり、近年、新しいがん治療法として注目を集めています。
TCR遺伝子治療では、一旦、体外に患者のTリンパ球を取り出し、がん細胞を特異的に認識するTCRの遺伝子を導入し、増やした後に、再び患者に投与します。治療するがんの種類により、導入するTCRの遺伝子を使い分けて治療することが可能です。本治療ではTCR遺伝子を高い効率でTリンパ球に導入することが重要であり、その際に当社のレトロネクチン®が使用されます。レトロネクチン®はヒトフィブロネクチンの組換えタンパク質であり、ウイルスベクターによるヒト細胞への遺伝子導入効率を高めることが可能です。
⇒レトロネクチン®についてはリンクをご参照下さい。
http://catalog.takara-bio.co.jp/product/basic_info.php?unitid=U100002954
タカラバイオでは、独自技術であるsiTCR®ベクター技術を用いたsiTCR®遺伝子治療を開発しています。siTCR®ベクター技術により、Tリンパ球がもともと持っている内在性TCR発現をsiRNAにより抑制します。それにより、TCR複合体形成に必要なCD3分子の内在性TCRとの競合を低減させ、導入した目的TCRの発現が高まる効果があり、有効性の向上につながると考えられます。また、内在性TCRとミスペアリングするTCRの形成リスクを低減することで、副作用リスクの低減につながると考えられます。
当社は、NY-ESO-1･siTCR®遺伝子治療薬の滑膜肉腫を対象とした日本国内での開発を進め、現在、製造販売承認申請の準備中です。
またプリンセスマーガレットがんセンター（カナダ）と共同でsiTCR®遺伝子治療の開発を進めています。
（注）NY-ESO-1は主にがん細胞で発現されるがん抗原の1つです。滑膜肉腫、食道がん、卵巣がん、メラノーマ、多発性骨髄腫、頭頸部がん等で発現が確認されています。
がん抗原特異的TCR遺伝子導入Tリンパ球は、以下のような作用機序によりがん細胞に対して傷害作用を示し、がんの縮小などの抗腫瘍効果を引き起こします。
- Tリンパ球に導入されたTCR遺伝子により、Tリンパ球の細胞表面上にがん抗原特異的TCRが発現されます
- 発現されたTCR分子は、標的がん細胞のがん抗原（HLA分子とがん抗原由来ペプチドの複合体）を認識します。その後、遺伝子導入Tリンパ球内に活性化シグナルが伝達され、細胞傷害性分子の放出等により、患者体内のがん細胞に対する細胞傷害活性を発揮します。
- Kawai A, Ishihara M, Nakamura T, et al. Safety and Efficacy of NY-ESO-1 Antigen-specific T-cell Receptor Gene-Transduced T Lymphocytes in Patients with Synovial Sarcoma: A Phase I/II Clinical Trial. Clin Cancer Res. 2023 Oct 4. Online.
- Ishihara M, Kitano S, Kageyama S, et al. NY-ESO-1-specific redirected T cells with endogenous TCR knockdown mediate tumor response and cytokine release syndrome. J Immunother Cancer 2022(10) e003811.
- Tawara I, Kageyama S, Miyahara Y, et al. Safety and persistence of WT1-specific T-cell receptor gene-transduced lymphocytes in patients with AML and MDS. Blood. 130(18) 1985-1994, 2017.
- Kageyama S, Ikeda H, Miyahara Y, et al. Adoptive Transfer of MAGE-A4 T-cell Receptor Gene-Transduced Lymphocytes in Patients with Recurrent Esophageal Cancer. Clin Cancer Res. 21(10):2268-2277, 2015.
- Okamoto S, Amaishi Y, Goto Y, et al. A Promising Vector for TCR Gene Therapy: Differential Effect of siRNA, 2A Peptide, and Disulfide Bond on the Introduced TCR Expression. Mol Ther Nucleic Acids. 1:e63, 2012.
- Okamoto S, Mineno J, Ikeda H, et al. Improved expression and reactivity of transduced tumor-specific TCRs in human lymphocytes by specific silencing of endogenous TCR. Cancer Res. 69(23):9003-9011, 2009.
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学会 |
演題 |
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第26回日本がん免疫学会総会 2022年7月20日～22日 島根 |
NY-ESO-1・TCR-T細胞輸注後のサイトカイン放出症候群に関連するT細胞特性 |
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2022 ASCO (American Society of Clinical Oncology) Annual Meeting 2022年6月3日～7日 米国・シカゴ |
The addition of fludarabine to cyclophosphamide for lymphodepleting chemotherapy enhances the persistence of infused NY-ESO-1 TCR anticancer therapy TBI-1301. |
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ESMO(European Society for Medical Oncology) 2019 Congress 2019年9月27日～10月1日 スペイン・バルセロナ |
A novel affinity-enhanced NY-ESO-1 targeting TCR-redirected T cell transfer exhibited early-onset cytokine release syndrome and subsequent tumor responses in synovial sarcoma patients |
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Adoptive T cell therapy with TBI-1301 results in gene-engineered T cell persistence and anti-tumor responses in patients with NY-ESO-1 expressing solid tumors |
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2019 ASCO (American Society of Clinical Oncology) Annual Meeting 2019年5月31日～6月4日 米国・シカゴ |
Tumor responses and early onset cytokine release syndrome in synovial sarcoma patients treated with a novel affinity-enhanced NY-ESO-1-targeting TCR-redirected T cell transfer |
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Effect of minimal lymphodepletion prior to ACT with TBI-1301, NY-ESO-1 specific gene-engineered TCR-T cells, on clinical responses and CRS |
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SITC (The Society for Immunotherapy of Cancer) 2018 2018年11月7日～11日 米国・ワシントンD.C. |
Adoptive cell transfer with NY-ESO-1 specific TCR T cells (TBI-1301) results in persistence, cytokine release syndrome and anti-tumor activity |
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ESMO (European Society for Medical Oncology) 2018 Congress 2018年10月19日～23日 ドイツ・ミュンヘン |
Study of TBI-1301 (NY-ESO-1 specific TCR gene transduced autologous T lymphocytes) in patients with solid tumors |
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第22回日本がん免疫学会総会 2018年8月1日～3日 岡山 |
がん特異的T細胞を用いた細胞療法の開発 |
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第16回日本臨床腫瘍学会学術集会 2018年7月19日～21日 神戸 |
First-In-Human clinical trials of TCR-engineered T cells transfer for patients with refractory solid malignant tumors |
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第1回日本サルコーマ治療研究学会学術集会 2018年2月23日～24日 東京 |
CRS after adoptive transfer of NY-ESO-1 specific TCR-engineered T cells for patients with refractory synovial sarcoma |
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Immunotherapy Targeting NY-ESO-1 for Sarcomas |
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The 59th American Society of Hematology Annual Meeting 2017年12月9日～12日 米国・アトランタ |
Cytokine release syndrome and tumor responses in a first-in-man trial of a novel affinity-enhanced TCR-gene transduced T cell transfer targeting NY-ESO-1 antigen |
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第55回日本癌治療学会学術集会 2017年10月20日～22日 横浜 |
TCR遺伝子改変T細胞療法の早期臨床試験―臨床反応と免疫関連有害事象 |
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がんのT細胞療法 Adoptive T cell therapy for cancer patients |
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The 25th Congress of the European Society of Gene and Cell Therapy 2017年10月17日～20日 ドイツ・ベルリン |
Cytokine release syndrome and tumor responses in a first-in-man trial using affinity-enhanced TCR-gene transduced T cells transfer in patients with NY-ESO-1(+) refractory solid tumors |
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第76回日本癌学会学術総会 2017年9月28日～30日 横浜 |
Two clinical trials of adoptive transfer of TCR-engineered T cells specific to MAGE-A4 and NY-ESO-1 |
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Clinical response and cytokine release syndrome following adoptive transfer of NY-ESO-1 specific TCR-engineered T cells NY-ESO-1 |
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第23回日本遺伝子細胞治療学会学術集会 2017年7月20日～22日 岡山 |
Clinical trials of NY-ESO-1 and MAGE-A4 targeting TCR-gene transduced T cell transfer to patients with refractory solid tumors |
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第21回日本がん免疫学会総会 2017年6月28日～30日 千葉 |
NY-ESO-1 TCR遺伝子改変T細胞輸注におけるサイトカイン放出症候群様病態と臨床反応 |
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NY-ESO-1を標的とするTCR遺伝子改変T細胞輸注療法における安全性の基礎的検討と輸注細胞動態及び血清学的解析 |
